След като се мести в Ню Йорк, Джаклин се изявява като актриса с малки роли в киното, театъра и в рекламни клипове. Води бурен живот – алкохол, наркотици, нетрайни връзики и има изявена бисексуалност – свързват името й с Коко Шанел.

На 44-годишна възраст Джаклин получава диагноза рак на гърдата. В своя дневник тя пише: „Не мога да умра, без да съм оставила нещо значително след себе си. Мисля, че умея да пиша. Господи, остави ме да живея, за да го докажа”. След операция на гърдата Джаклин става толкова дисциплинирана, че през следващите дванайсет години се превръща от неуспяла актриса в най-богатата жена на Америка, натрупала състояние със собствен труд. Нейната втора книга и първи роман – „Долината на куклите” – е публикувана през 1966 г. и се превръща в един от символите на своето време. Легендарната си известност романът дължи на провокативния сюжет и свободомислещите героини, както и на скандално директния писателски стил на Джаклин Сюзън. „Долината на куклите” влиза в Книга за рекордите на Гинес като бестселър с тираж над 30 милиона копия. Книгата е екранизирана два пъти. През 2000 г. е създаден филм за живота на Джаклин Сюзън („Страхотна е, нали?”), който печели голям успех заради впечатляващата игра на Бет Мидлър.

Джаклин Сюзън е първата жена, която оглавява класацията за бестселъри на New York Times с три свои книги. За успеха си тя казва: „Да, смятам, че ще бъда запомнена... Ще бъда запомнена като гласа на 60-те години.”

Умира от рак през 1974 г.